1937年，全面抗战爆发。中国共产党迅速担负起民族救亡的历史重任，积极建立、坚持和发展抗日民族统一战线，发展进步势力、争取中间势力、反对顽固势力，万众一心、众志成城，最终赢得了中国近百年来民族解放战争的第一次完全胜利。
作为中共中央南方局所在地，重庆为巩固壮大抗日民族统一战线、夺取抗日战争最终胜利作出了重大贡献。
巩固·国共合作大局
抗战进入相持阶段，抗日民族统一战线内部出现了面临破裂的危险。南方局以重庆为依托，秉承民族大义，摒弃党派之争，坚持抗战反对投降，坚持团结反对分裂，坚持进步反对倒退，巩固了抗日民族统一战线的国共合作基础。
面对国民党对合作抗日日趋冷淡，两党两军沟通受损的严峻形势，南方局奋然承担起改善双方关系的使命，加强信息联络，重庆成为互通情况、团结抗战的中枢。整个抗战期间，国共两党围绕军事摩擦、合作对敌、联合政府等问题，在重庆的高级谈判时断时续、年年进行。南方局主要承担了代表中共中央的谈判责任，许多谈判方案、办法及策略都是南方局研究并报中共中央同意的，周恩来、叶剑英、董必武等南方局领导人多次直接出面进行谈判，维护了有限范围内的合作，重庆成为缓和关系、弥合歧见的调处重地。
团结·广大中间力量
抗战时期，国共两党之间还有大量中间势力、中间党派。他们联系广泛、政治诉求较强，逐渐对抗战团结民主表现出倾向性和积极性。南方局贯彻中共中央策略，在周恩来领导和带动下，积极“争取中间分子”，“照顾小党派”利益。
支持中间势力组织联合——南方局对中间势力特别是中间党派领导人做了大量争取、团结、帮助、合作的工作，团结了一大批代表性强、影响力大的同盟军同路人。南方局还一直与民主派抗战派保持着密切联系，在长期交往中增进共识、加深友谊。同时，鼓励国民党左派建立组织，促进左派民主人士团结斗争，从国民党内部发展了抗日民主进步力量。
扩大抗日民主运动阵地——南方局对西南地方实力派开展长期细致的统战工作，不仅使其在国共摩擦中保持中立，而且使其从与国民党的地盘之争转变到支持抗战团结民主上来，扩大了抗日民族统一战线的基础。
抗战时期，中国各党派和社会各阶层政治力量汇聚在重庆。中国八个民主党派，有四个在重庆发祥，成为中国抗日救亡、民主进步的政治力量。
——民盟的前身是成立于重庆的统一建国同志会，在此基础上，中国民主政团同盟于1941年3月在重庆特园成立。此前，周恩来曾两次致电毛泽东和中央书记处，加强统战，力促其成。毛泽东表示积极支持。该组织成立后，中共倾听其呼声和意见，向其阐述国内外形势和中共的政策方针，给予极大帮助。
——民建的成立可追溯至抗战爆发时。当时，重庆民族工商业者积极投身抗日民主运动，黄炎培、章乃器、胡厥文、施复亮等联系工商界、金融界有识之士，筹备成立政治团体，得到中共鼎力支持。1945年12月，民建在重庆西南实业大厦成立。
——九三学社前身是抗战期间一批进步学者在重庆成立的“民主科学座谈会”，后为纪念抗战胜利日，改名“九三座谈会”。重庆谈判期间，毛泽东在红岩村建议会见许德珩夫妇：既然有这么多人参加，就把它搞成一个永久性的政治组织。你们是有影响的代表人物，作用很大。在毛泽东的鼓励推动下，后改建为“九三学社”，于1946年5月在重庆中苏友好协会大厦正式成立。
——“三民主义同志联合会”始于1943年2月谭平山等在重庆组织的民主座谈会，南方局曾与其密切接触，给予关心。毛泽东在重庆桂园会见该组织王昆仑、柳亚子等负责人，对其工作表示鼓励和支持。1945年10月，“三民主义同志联合会”在重庆特园正式成立，该组织是1948年1月在香港成立的中国国民党革命委员会的前身之一。
构建·民族共同体
面对亡国灭种的危险，各民族、各阶级、各党派、各社会团体、各界爱国人士、港澳台同胞和海外侨胞只有万众一心、众志成城，才能取得胜利。那时，各方力量汇聚在以重庆为中心的大后方。南方局坚持抗战团结进步，创造性地运用党的统一战线方针政策和统战工作策略艺术，团结一切可以团结的力量，形成了一致对外抗击日本帝国主义侵略的民族命运共同体。
——引导文化界发挥作用。文化、军事战线被毛泽东称为“文武两个战线”。南方局广泛团结爱国文化人士，加强文化统战，占领文化阵地，对唤醒民族精神、凝聚抗战力量产生了重要作用。比如南方局积极组织和领导进步文化活动，为抗战最后胜利奠定了坚实的群众基础。
——调动工商界生产抗战。全面抗战爆发后，大批厂矿内迁和新建，全国工商界知名人士云集重庆。为加强对民族工商界的团结，南方局成立之初就设立经济组，宣传抗战形势和党的主张，支持工商界知名人士为抗战而发展生产，使其主动把民族经济与民族命运紧密联系起来。
——拓宽海外援助的空间。南方局以香港为桥梁和纽带，加强同陈嘉庚、司徒美堂等侨领的联系，凝聚了强大的侨心侨力。周恩来提出“宣传出去，争取过来”，促成美军向解放区派出观察组，成功争取董必武作为中国代表团一员出席联合国制宪会议，显著提升了中共的地位和影响，发展了国际反法西斯统一战线。